۲۴ سپتامبر ۲۰۲۶ ــ در گزارش کوتاهی که اخیراً در مجلهٔ  Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacologyمنتشر شده است، پژوهشگران دربارهٔ آگونیست‌های هم‌زمانِ (co-agonists) گیرنده‌های GLP-1،GIP  و Glucagon و اثرات قلبی آن‌ها بحث کرده‌اند.

هورمون  GLP-1و آگونیست‌های گیرنده GLP-1(موسوم به GLP-1RAs) توجه پژوهشی گسترده‌ای را به خود جلب کرده‌اند. GLP-1، یک هورمون اینکرتین است که باعث ترشح انسولین در پانکراس و کاهش تخلیهٔ معده می‌شود. در سطوح بالای گلوکز خون،  GLP-1ترشح انسولین را تحریک و آزادسازی گلوکاگون را از پانکراس مهار می‌کند. اگزناتاید (Exenatide) اولین داروی GLP-1RAبود که برای استفادهٔ بالینی تایید شد و پس از آن، مشتقاتی با نیمه‌عمر طولانی‌تر توسعه یافتند.

تلاش‌های بعدی بر توسعهٔ آگونیست‌های هم‌زمان یا کو-آگونیست های GLP-1Rمتمرکز شد؛ یعنی داروهایی که به‌طور هم‌زمان بر گیرندۀ گلوکاگون (GCGR)، گیرندۀ پپتید شبه‌گلوکز‌-وابسته به انسولین (GIPR) یا سایر گیرنده‌ها نیز اثر می‌گذارند. مطالعاتی در حال انجام است تا خطرات و فواید GLP-1RAsو آگونیست‌های هم‌زمان آن‌ها را در زمینهٔ نارسایی قلبی بررسی کند.

نشان داده شده است که درمان‌های مبتنی بر  GLP-1Rباعث کاهش حوادث قلبی-عروقی عمده در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ (T2D) یا بدون آن می‌شوند، اما اثرات قلبی-عروقی آگونیست‌های هم‌زمان جدیدتر همچنان در دست بررسی است.

گزارش‌ها همچنین به اثرات مستقیم قلبی، از جمله افزایش نیروی انقباضی اشاره دارند؛ با این حال، نویسندگان خاطرنشان کردند که این اثرات می‌توانند هم سودمند و هم مضر باشند و ممکن است پیامدهای آریتمی (بی‌نظمی ضربان قلب) به همراه داشته باشند. در این گزارش کوتاه، پژوهشگران آگونیست‌های هم‌زمان در حال ظهور را خلاصه کرده و اثرات قلبی آن‌ها را بررسی نمودند.

آگونیست‌های گیرنده GLP-1R و GIPR

·  داروی  CT-388(یا اِنسیتاید/enicepatide): یک پپتید آگونیست تک‌مولکولی برای  GIPRو  GLP-1Rاست که کارایی مشابهی در هر دو گیرنده دارد. تحریک این دو گیرنده می‌تواند نیروی انقباضی را در نمونه‌های جدا شدهٔ دهلیزی قلب انسان افزایش دهد. نشان داده شده است که انسیتاید وزن بدن و گلوکز پلاسما را کاهش و انسولین پلاسما را افزایش می‌دهد. گزارش شده است که این دارو ضربان قلب را افزایش و فشار خون سیستولیک (SBP) را در بیماران کاهش می‌دهد که نشان‌دهنده اثرات مستقیم یا غیرمستقیم قلبی است.

·   داروی CT-868: یک آگونیست هیبرید تک‌مولکولی برای  GIPRو  GLP-1Rاست. این دارو در کاهش وزن موش‌ها مؤثرتر بوده و اثر طولانی‌تری در کاهش‌ گلوکز نسبت به لیراگلوتاید (یک  GLP-1RAانتخابی) دارد. مطالعات بالینی نشان دادند که مصرف روزانه CT-868 در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ باعث کاهش گلوکز خون، کاهش وزن، بهبود HbA1cو افزایش سطح انسولین پلاسما می‌شود؛ علاوه بر این، تغییرات جزئی در ضربان قلب و کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک (DBP) مشاهده شد.

آگونیست‌های گیرنده GCGR و GLP-1R

·  داروی Efinopegdutide: یک آگونیست دوگانه  GCGR/GLP-1Rبر پایه توالی اصلاح‌شده از پپتید طبیعی اکسینتومولین است. این دارو در کاهش وزن مؤثر بود اما نتوانست پارامترهای متابولیک را نرمال کند. با این حال، اِفینوپگدوتاید در کاهش چربی کبد در بیماران، عملکرد بهتری نسبت به سِماگلوتاید داشت. کاهش فشار خون (سیستولیک و دیاستولیک) و افزایش ضربان قلب در اِفینوپگدوتاید نسبت به سِماگلوتاید بیشتر بود، که این تفاوت‌ها در اوایل دورۀ درمان مشهودتر بود.

·  داروی Pemvidutide: یکی دیگر از آگونیست‌های دوگانه  GCGR/GLP-1Rکه قدرت مشابهی در هر دو گیرنده دارد. در موش‌ها، این دارو وزن بدن، التهاب و فیبروز را کاهش داد. در بیماران نیز گزارش شده است که وزن بدن، میزان چربی کبد، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک را کاهش می‌دهد، بدون اینکه بر ضربان قلب تأثیر بگذارد. یک مطالعه نشان داد که پِمویدوتاید در مقایسه با دارونما، میزان بهبودیِ MASH(استئاتوز کبد ناشی از اختلال متابولیک) را در بیماران افزایش می‌دهد.

آگونیست‌های گیرنده GLP-1R، GCGR و GIPR

·  داروی MAR723: اولین آگونیست سه‌گانه برای GIPR، GLP-1R و  GCGRاست که پیش‌سازِ رِتاتروتاید (retatrutide) و سایر عوامل محسوب می‌شود. این دارو نسبت به پپتیدهای طبیعی بسیار قوی‌تر است. مطالعات نشان داد که ترشح انسولین توسط  MAR723عمدتاً از طریق فعالیت آن بر روی گیرنده GLP-1Rانجام می‌شود. از آنجایی که رِتاتروتاید می‌تواند نیروی انقباضی قلب را در نمونه‌های قلبی انسانی افزایش دهد، نویسندگان پیش‌بینی می‌کنند که  MAR723نیز ممکن است اثر مشابهی داشته باشد.

·  داروی MAR423: یک داروی تحقیقاتی و شکل اصلاح‌شده از  MAR723است که باعث کاهش وزن و افزایش ضربان قلب در موش‌ها می‌شود. در انسان نیز باعث کاهش وزن شده و ضربان قلب را به شکلی وابسته به زمان و غلظت افزایش می‌دهد.

·  داروی Efocipegtrutide: یک آگونیست سه‌گانه دیگر است که در مرحله ۲ bبالینی برای بیماران مبتلا به  MASHتحت بررسی است. نویسندگان انتظار دارند این دارو نیز مشابه رِتاتروتاید، نیروی انقباض قلبی را افزایش دهد، اما این موضوع هنوز مستقیماً در نمونه‌های قلبی انسانی آزمایش نشده است.

آگونیست‌های گیرنده  GLP-1Rو سایر گیرنده‌ها

·  داروی Tesaglitazar: یک آگونیست دوگانه گیرنده‌های PPARα و  PPARγبود که در ابتدا برای درمان دیابت نوع ۲ ساخته شد اما به دلیل عوارض جانبی متوقف شد. مطالعات بعدی نشان داد که ترکیب این مولکول با یک  GLP-1RAمی‌تواند کنترل گلوکز را در حیوانات بهبود بخشد. اثرات قلبی احتمالی تساگلیتازار از طریق گیرنده GLP-1Rباید با آزمایش‌های تجربی تأیید شود.

·  داروی Amycretin: یک آگونیست دوگانه برای گیرنده آمیلین و  GLP-1Rاست که باعث کاهش وزن می‌شود. اثر مستقیم آن بر نیروی انقباضی قلب در نمونه‌های قلبی انسانی هنوز آزمایش نشده است، اما نویسندگان پیش‌بینی می‌کنند که بخش  GLP-1آن می‌تواند نیروی انقباضی را افزایش دهد، در حالی که بخش آمیلین آن نقش کمی در این اثر دارد.

نتیجه گیری

توسعه آگونیست‌هایی که بر گیرنده  GLP-1Rو سایر گیرنده‌ها اثر می‌گذارند، می‌تواند مزایای بالینی بسیاری داشته باشد. با این حال، تفاوت‌های گونه‌ای (بین انسان و حیوان) در اثرات قلبی حاد بسیار زیاد است؛ نمونه‌های قلبی انسانی ممکن است نسبت به موش‌ها نسبت به این داروها حساس‌تر باشند. بنابراین، عدم مشاهده اثر قلبی در موش لزوماً به معنای عدم وجود آن در انسان نیست.

همچنین، نویسندگان هشدار دادند که نتایج آزمایش‌های حاد ممکن است با نتایج درمان‌های طولانی‌مدت متفاوت باشد، زیرا مکانیسم‌های تنظیم گیرنده در طول زمان پاسخ‌های دارویی را تغییر می‌دهند. نتایج حاصل از کارآزمایی‌های در حال انجام، اطلاعات بیشتری درباره اثرات قلبی این کو-آگونیست‌ها را روشن خواهد ساخت.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20260924/As-GLP-1-drugs-become-more-complex-their-effects-on-the-heart-are-getting-harder-to-predict.aspx